Ana sayfa | Tedavi | MS’te İlaç Geliştirilmesi ve Klinik Çalışmaların Zorluklarıi

MS klinik çalışmalarındaki belli zorlukları öğrenmek isterdim 

 

 

Dr. Sten Fredrikson, Nöroloji Bölümü, Huddinge Hastanesi S14186, Karolinska Enstitüsü, Huddinge, Stockholm, İsveç

Dr. Fredrikson MS’li kişilerin tedavisinde geniş deneyimi bulunan ve önde gelen bir nörologdur.  Kendisi yakın zamanda önde gelen nörologlarla MS’te klinik çalışmaların tasarlanması ve yorumlanması konusunda yapılan bir oturumu yönetti.

MS Klinik Çalışması

MS’te yeni potansiyel tedaviyi değerlendirirken birkaç zorluk bulunmaktadır. Başlangıçta, MS’le ilgili bir tedavinin etkisini denemek için ‘doğal seyir’ -hastalığın tipik olarak nasıl ilerlediği konusunun anlaşılması gerekir. MS’te doğal seyri açıklamak için birkaç özellikten yararlanılabilir:

Bir ilacın etkin olduğunu göstermek için, klinik çalışmada bu özelliklerin bir ya da daha fazlasında yararlı bir sonucun gösterilmesi gerekir. MS gibi önceden kestirilemeyen seyre sahip bir hastalıkta bu, güç olabilir; bu nedenle çalışmanın bilimsel özenin en yüksek standardında yapılması yaşamsal önem taşır.

Bir araştırmanın tipik bölümlerine ayrılması MS’te klinik çalışma yürütmenin özel güçlükleri konusunu aydınlatabilir. Bu bölümler şunlardır:

  • katılanlar

  • kurallar

  • son-noktalar

  

Katılanlar

MS’te, araştırmaya katılanlar MS’li kişilerdir.

ZORLUK - ÇALIŞMAYA KATILACAK KİŞİLERİ BULMAK

Çalışmaya katılacak kişileri bulmak önemlidir.  Çalışmayı tasarlayanlar bilimsel olarak sağlıklı bir ortamda tedaviyi anlamak için mümkün olduğunca homojen bir  MS grubu seçmek ister.

MS’le bağlantılı kimi faktörler kısa dönem kötüleşmenin işaretiyken (tanı zamanında ölçülebilir özürlüğük derecesi gibi) kimileri ise uzun dönem kötüleşmeyi saptamada kullanılır (hastalığın başlangıcından bu yana ilerleme hızı gibi). Bu faktörler klinik araştırmaların sonucunu etkileyebilir. Kısa dönem kötüleşmeyi işaret eden faktörlere sahip kişiler seçildiğinde, eğer çalışma ilacının olumlu bir etkisi varsa bu kişiler en büyük değişikliği gösterebilirler. Oysa bu etki uzun dönemde kalıcı olmayabilir.

Çalışmaya alınacak kişiler MS’lilerin genelinden daha hızlı ilerleyenlerle kısıtlanırsa sonuçlar ilaç lehine yanıltabilir. Bu kısıtlamaların sonuçları haksız şekilde etkilememesi ve olasılık oranlarının ilaç lehine görünmemesinin sağlanması daha çalışma başlamadan araştırmacıların sorumluluğundadır.

Tam tersine, eğer araştırma grubu uzun dönemde kötüleşmeyi işaret edenlerle kısıtlıysa çalışma süresince tedavi etkisinin ortaya çıkmaması uzun dönemde bir etkinin görülmeyeceği anlamına gelmez.

Kontrol (ya da karşılaştırma) grubunun yapısı da çok önemlidir. Günümüze dek yayınlanan MS araştırmalarında, kontrol grubu plasebo (ilaca şekil olarak benzeyen ama etken madde içermeyen malzeme) alanlardı. Bu grubun, çalışma gruplarının fizyopatolojik ölçütleri içinde, ve hastalığın tipik doğal seyrini göstermesi gerekir (örn. çalışma grubunu özürlülüğün ölçülebilir belli bir kesimine sınırlamak gibi). Eğer kontrol grubu çalışma grubundan belirgin olarak farklıysa (örn. ortalama yaş, kadın-erkek oranı, ortalama özürlülük oranı farklıysa) doğru bir karşılaştırma yapılması çok güçtür.

Kurallar

Klinik araştırma için ‘çalışma protokolü’ adı verilen  kurallar ya da yönergeler gerekir. Çalışma protokolünde ilacın dozu, nasıl ve ne zaman verileceği, kime verileceği, neyin kişileri çalışma dışı bırakacağı ve ilacın işe yarayıp yaramadığını saptayacak yöntem belirlenir.

ZORLUK - ÇALIŞMAYA ALINACAK KİŞİLERİN SAPTANMASI

‘içerme ölçütleri’ ve ‘dışlama ölçütleri’ sırasıyla çalışmaya kimlerin alınacağını ve kimlerin alınmayacağını belirler.  Bu ölçütler çalışma grubunu mümkün olduğuncahomojen (benzer) yapmak için tasarlanmıştır. Böylelikle ilacın etkisini gizleyebilen faktörler, ya da kişinin başka bir ilaç alması gibi çalışmayla bağlantısız etkilerin yanlış olarak sonuçları artırması  gibi faktörler giderilmiş olur.

Araştırmacıların içerme ve dışlama ölçütlerini,   çalışmaya devam etmek için motivasyonlarını koruyamayacak hastaların olası katılımcılardan ayıklanması ve çalışmayı makul bir şekilde tamamlama şansı olan hastaların seçilmesi gibi amaçlarla kullanma sorumlulukları vardır (örn. algılamalarındaki bozukluk nedeniyle ilaç almayı unutacak hastaları çalışmaya almamak gibi). Çünkü bir çalışmanın başarısı mümkün olan en çok katılımcı sayısıyla bitirilmesine bağlıdır. Çalışmadan ayrılanların (drop-out) sayısı arttıkça çalışmanın bir tedavi etkisini (ya da etkisizliğini) gösterme gücü azalır. Ancak, araştırmalar motivasyonu bozuk hastaların aynı hastalıktan yakınan  diğerlerine yardımcı olmak için klinik çalışmalara katıldığını gösteriyor.2

2 Bevan EG et al. Patients' attitudes to participation in clinical trials. Br J Clin Pharmacol, 1993, 35:204-207.

Son-noktalar (etkinlik ölçütleri)

Bir arastirmanin son-noktaları ilacın etkisini objektif (nesnel) olarak ölçebildikleri için seçilir. Nesnel ölçümlere ulaşmak MS çalışmaları için ek zorluklar yaratır.

ZORLUK - ÖLÇÜM

relapsing-remitting MS tanım olarak sabit bir ilerleme göstermez. O halde, relapsing-remitting MS çalışmaları altta yatan özürlülük değişimlerini saptamak için uzun (örn. 3 yıl veya daha fazla) sürmelidir.

Hastalığın ilerleyici (progresif) dönemine girmek için geçen süre hesaplanabilir. Ancak, bu yararlı bir son-nokta değildir, çünkü hastalığın bu dönemine girmek için çok uzun süre gerekir. Aynı zamanda, bir kişinin ilerleyici döneme ne zaman girdiğini kesin olarak saptamak ta zordur. Kısa süren (örn. 2-3 yıllık) bir çalışmada ilerleyici MS’i olan bir kişi stabil (sabit, durağan, hastalığı ilerlemeyen) görülebilir.

Relapsing-remitting MS çalışmalarının   yaygın son-noktaları şunlardır:

  • alevlenmelerin sıklık ve şiddeti

  • özürlülükte ilerlemenin ölçümü (nörolojik değerlendirme ölçekleriyle)

  • tanımlayıcı işaretler (aşağıya bakınız)

Alevlenmelerin sıklık ve şiddeti

Alevlenme (ya da atak) hızı yılda yaklaşık bir olduğu için 2 – 3 yıllık bir klinik çalışmada yararlı bir son-nokta olabilir. Ancak, alevlenme sayısı genellikle zamanla azalır. Bu nedenle bazı araştırmalar, katılan kişinin araştırma öncesindeki iki yılda en az iki atak geçirmesine gerek duyar.

Alevlenmelerin sıklık ve şiddeti  önemlidir, çünkü bunları azaltan bir ilaç belirtilerin giderilmesinde ve yaşam kalitesinde hemen yarar sağlayabilir. Alevlenmelerin şiddetini saptayan yöntemler hastaneye yatış sayısı, hastanede kalınan zaman ve belirtileri yatıştırmak için steriod kullanılması sıklığına bakar.

Özürlülük ilerlemesinin ölçülmesi

MS tedavilerinin amaçlarından biri bozukluk ya da özürlülüğü azaltmak ya da ertelemek ve mevcut özürlülüğü düzeltmektir.

MS gidişi önceden kestirilemediği için, doğal seyir muhtemelen doğrusal olamayacaktır. Başka bir deyişle, bu yıl biraz özürlü olan bir kişi, gelecek yıl iki katı kadar özürlü olmayacaktır. Özürlülüğün sonraki aşaması 1 ay ya da 5 yıl sonra gelebilir.

Özürlülüğü ölçmenin yollarından biri nörolojik değerlendirme ölçeği kullanmaktır. Kurtzke Genişletilmiş Nörolojik Durum Ölçeği (Kurtzke Expanded Disability Status Scale) (EDSS) böyle bir ölçektir. Dr JF Kurtzke tarafından 1955’te özgün olarak oluşturulmuştur. 1983’te özürlülükteki küçük değişikliklere duyarlılığının artırılması için genişletilmiştir. Bu ölçek, bazı kısıtlamalarla birlikte, MS’te hastalık ilerlemesinin en sık kullanılan klinik ölçütüdür:

    • hastalığın yalnızca kısıtlı bir boyutunu-nörolojik noksanlıkları belirtir. Örneğin, yorgunluğu (fatigue: MS’lilerin çalışmayı terketmelerinin en yaygın nedeni) ya da yaşam kalitesini ölçmez.

    • dolaşmaya engel oluşturan özürlülüğe ağırlık verilmiştir, ve üst ekstremite (kollar ve eller) işlevleri ve algılama işlevlerini dikkate almaz.

    • düşük derecelerde (3.5’a dek) özürlülükten çok yalnızca işlevsel bozukluğu yansıtır (yani canlı bir refleks gibi bir anormallik nörolojik inceleme belli olur, ama kişi günlük işlerini yaparken herhangi bir değişiklik ya da özürlülük hissetmez).

Tanımlayıcı İşaretler

Klinik belirtileri ölçmenin kötü yanlarından biri vücudun içinde ne olup bittiğini tam olarak yansıtmamasıdır.  Hastalık kimi zaman  dışarıya hiçbir bulgu ya da belirti vermeksizin ilerler. Bu AIDS’te görülür, virüs herhangi  bir hastalık gelişmeden yıllarca uyuşuk kalmış gibi görünür. Bunun gibi, kişi dışarıdan remisyonda (hastalığın gerilemesi) ya da ilerleyici hastalığın stabil (durağan) döneminde imiş gibi görünse bile MS patolojisi (patoloji: hastalığın sonucunda vücutta meydana gelen değişiklik) ilerliyor olabilir. Bu nedenle, araşırmacılar klinik etkiyi doğrudan ölçmek için patolojiyi tanımlayıcı olarak seçebilirler. Ölçülen patolojilere ‘tanımlayıcı işaretler’ adı verilir.

ZORLUK - NESNELLİK (OBJEKTİFLİK)

MS gidişinin belirlenemeyişi nedeniyle, patolojiyi ölçebilen bir teknik MS tedavisinin etkinliğini ölçmede en nesnel yol olabilir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG), güçlü ve duyarlı bir tekniktir ve beyin ile omurilikteki lezyonları saptayabildiği için MS tanısında kullanılabilir. Lezyon sayısı ve hacmi, MS seyriyle  bunlarda artış, araştırmacıların MRG ile ölçümler yaparak hastalık gidişini izlemesine olanak tanır.

MRG’de görülen lezyon sayısıyla hastalık aktivitesinin dışarıdan görülen klinikbulguları arasında bir bağlantı olsa da MRG’nin MS’li bireylerin tek tek gelecekteki özürlülüklerini öngörme değeri tartışmalıdır. Ancak son araştırmalarda, MRG’nin MS’li grupların hastalık ilerlemesini öngörmede değeri gösterilmiştir.

MRG’nin tanımlayıcı bir işaret olarak gelişmesinin yanında, en azından şimdilik klinik değerlendirme birincil son-nokta olarak kalmaktadır. Klinik özelliklerin de aynı zamanda bir şekilde ‘tanımlayıcı’ olduklarını anımsayın, çünkü bunlar beyin ve omuriliğin önemli bölümlerinde lezyonların rastgele belirmesine bağlıdırlar.

Araştırmada etik açmazlar

Bir klinik çalışmada birkaç etik konu bulunur, tıpkı plasebo kullanımı gibi. Bu konular çalışmanın doğasında vardır, ama aynı zamanda çalışmanın amaçlarına da bağlıdırlar:

Tipik olarak bir klinik çalışma şunları amaçlar:

  • hastalıklı kişileri tedavi etme yöntemleri geliştirmek

  • hastalıklı kişilerin sağlık durumunu düzeltmek

  • hastalık gidişi ve gelişimi hakkında bakış açısı kazanmak

Bu son amaç doğrudan çalışmaya katılan kişilerle bağlantılı olmasa da MS için yeni tedaviler geliştiren araştırmaların temel bir parçasıdır.

Bir plaseboya şu iki durumda gerek duyulur:

  • Çalışma ilacının etkinliğini göstermek için başka bilimsel veri yoktur. Bu durumda, ilaç etkisini ölçmenin tek yolu plaseboyla karşılaştırmaktır.

  • Etkinliği gösterilmiş başka ilaç yoktur. Bu durumda, plasebo alan kişi ona yararlı olacak bir başka tedaviden yoksun bırakılmamış olacaktır.

Çalışmaya katılanlar plasebo kullanımının ne anlama geldiğini tam olarak bilmelidirler. Klinik çalışmada yer aldıklarını ve verilecek tedavinin tüm deneyin bir parçası olup henüz standart tıbbi tedavi olmadığını anlamalıdırlar.

Klinik araştırmacılar için gizlilik mutlaka ele alınması gereken bir konudur. Farmasötik şirketler rekabet ortamında çalışsalar da konferanslarda ve mesleki dergilerde klinik çalışmalardan elde edilen verilerin çoğu dünyada yaygın olarak  tıbbi ve bilimsel çevrelerle paylaşılır. Onlar çalışmalarının uzmanlar tarafından gözden geçirilmesinden yararlanırlar.

Sonuç olarak, araştırmacılar doğru soruları sormak ve araştırmaları en yüksek bilimsel ve etik standartlarda, olabilecek en güvenli şekilde yönetmekten sorumludur. Sorulan soruları yanıtlamak güç olabilir, ancak araştırmayı tasarlayanlar hasta seçiminden uygun son-noktaların titiz ölçümüne dek tüm çalışma boyunca mükemmellik için çaba göstermelidir. Çalışma tasarımının kalitesi gösterdiği sonuçların kalitesiyle belli olur.

MS klinik çalışmalarının geleceği

Bugüne dek, relapsing remitting MS tedavisinde BETAFERON® ile ilgili çalışmalar Kuzey Amerika’da tamamlandı.  Şimdilerde, Avrupa ve Kuzey Amerika’da BETAFERON®’un MS’in diğer formlarında değerlendirilmesi için birçok çalışma ya yapılmakta ya da plan aşamasındadır. Başka tedaviler de araştırılmaktadır.

ZORLUK - GLOBAL KLİNİK ÇALIŞMA

MS’in ilerlemesi Avrupalılar ve Amerikalılarda aynı görünse de MS’in Avrupa ülkelerindeki yaygınlığı çok farklıdır, İngiltere ve Kuzey Avrupa’da yüzbinde 100’den güney ülkelerinde yüzbinde 50’ye kadar değişmektedir. Bu değişim, hastalığın seyrek olduğu ülkelerde çalışmaya yeterli kişi bulmak güç olabileceği için  çalışmaya hasta alınmasını etkileyebilir.

Aynı zamanda, MS’li kişilerin güncel tedavi yöntemleri de Avrupa’da çok farklıdır. Nörolog ve MRG ünitelerinin bulunabilirliği ve MS belirtilerini (örn. kas sertliğini, yorgunluğu, depresyonu) tedavi etmek için kullanılan ilaçların reçete edilme alışkanlıkları Avrupa’da çok değişebilir. Son olarak, yeni tedavilerin gözden geçirilme ve onaylanma işlemleri ülkeler arasında çok farklı olabilir. Bu güçlüklerin farkında olup onlarla etkin olarak mücadele etmek için gündelik pratiğe sokmakla MS ile igili çalışma zorluklarının gelecekte üstesinden gelinebilir. 

 

Umarız bu yazıyı yararlı bulmuşsunuzdur ve yazı, olabilecek bazı sorularınıza yanıt vermiştir. Eğer bu yazı hakkında herhangi bir yorumunuz varsa lütfen bize bildirin.
  menu  

Bu sayfadaki bilginin en son güncellendiği/doğrulandığı tarih:

11/23/2001

Ana sayfa | Bağlantılar | Kayıt ve geri bildirim | Sözlükçe | Arama motoru ve site haritası | Yerel Bilgiler | Yardım| Bir arkadaşa söyleyin | Sorumluluk almama | Basın Bilgileri | Schering